Samenvatting : Studie onthult een neuraal circuit van huid tot hersenen dat reageert op
Foto van Brian Lawson
lonende vormen van sociale aanraking. Onderzoekers zeggen dat de bevindingen een manier kunnen zijn om de kracht van aanraking te benutten om te helpen bij de behandeling van sociale en emotionele stoornissen.
Aangename aanraking is van het grootste belang tijdens sociaal gedrag, inclusief seksuele ontmoetingen. De identiteit en de precieze rol van sensorische neuronen die seksuele aanraking overbrengen, blijven echter onbekend. Een populatie van sensorische neuronen gelabeld door ontwikkelingsexpressie van de G-eiwit-gekoppelde receptor Mrgprb4 detecteert mechanische stimulatie bij muizen.
Hier bestuderen we de sociale relevantie van neuronen uit de Mrgprb4-lijn en onthullen we dat deze neuronen nodig zijn voor seksuele ontvankelijkheid en voldoende zijn om dopamine-afgifte in de hersenen te induceren.
Zelfs in sociaal isolement is optogenetische stimulatie van neuronen uit de Mrgprb4-lijn via de rughuid voldoende om een geconditioneerde plaatsvoorkeur en een opvallende dorsaalflexie op te wekken die lijkt op de lordotische copulatoire houding.
Bij afwezigheid van neuronen uit de Mrgprb4-afstamming vinden vrouwelijke muizen mannelijke rijdieren niet langer lonend: seksuele ontvankelijkheid wordt verdrongen door agressie en een gelijktijdige afname van de afgifte van dopamine in de nucleus accumbens.
Samen stellen deze bevindingen vast dat neuronen uit de Mrgprb4-lijn een huid-tot-hersencircuit initiëren dat codeert voor de lonende kwaliteit van sociale aanraking.
De geruststellende aanraking van een ouder. Een warme knuffel van een vriend. De verleidelijke omhelzing van een minnaar. Dit zijn enkele van de tactiele geneugten in ons leven.
Nu rapporteren wetenschappers van het Columbia’s Zuckerman Institute en twee partnerinstellingen voorheen niet-geïdentificeerde startpunten in de neurobiologische paden die ten grondslag liggen aan plezierige, seksuele en anderszins lonende sociale aanraking. Met name in hun muizenstudies plaagden ze voor het eerst een volledig pad dat begint met neuronen in de huid die reageren op zacht strelen en helemaal naar de pleziercentra van de hersenen lopen.
De bevindingen wijzen ook op op aanraking gebaseerde therapieën voor het verlichten van angst, stress en depressie, aldus de onderzoekers. Bovendien kunnen dergelijke therapieën veelbelovend zijn voor mensen met autisme en andere aandoeningen die zelfs tedere aanrakingen ondraaglijk kunnen maken.
“Vanaf het begin stond dit project vol met risico’s en hoge beloningen”, zegt Ishmail Abdus-Saboor, PhD, een hoofdonderzoeker aan het Columbia’s Zuckerman Institute en corresponderende auteur van de paper. “We bleven de gegevens volgen tot waar ze ons brachten.”
Wetenschappers weten al lang dat de huid tactiele sensorische cellen heeft – belangrijke componenten van het perifere zenuwstelsel – die ons in staat stellen om verschillende texturen en temperaturen te onderscheiden, evenals variëteiten van aangename en pijnlijke mechanische prikkels.
“We wisten niet zeker of dit beeld van sociaal contact helemaal klopte”, zegt dr. Abdus-Saboor, die ook assistent-professor biologische wetenschappen is aan Columbia. “We wilden testen of er tactiele neuronen zijn die specifiek zijn afgestemd op belonende aanraking.”
Er waren hints van deze mogelijkheid van onderzoekers van Caltech, die een klasse van sensorische cellen bestudeerden, genaamd Mrgprb4-cellen naar een receptor in hun membranen. De wetenschappers ontdekten dat deze cellen reageren op lichte slagen.
Het nieuwe onderzoek in Cell is het hoogtepunt van een vierjarig traject van samenwerking waarbij bijna 20 wetenschappers (12 van het Abdus-Saboor-lab, inclusief de eerste auteur) van drie instellingen betrokken waren om deze cellen veel nauwkeuriger te bekijken.
De sleutel tot het onderzoek was een krachtige techniek genaamd optogenetica, waarbij individuele celtypen zo worden ontworpen dat ze kunnen worden geactiveerd wanneer onderzoekers er specifieke kleuren licht op schijnen. De techniek is vooral geschikt om de functies van specifieke celpopulaties uit te pluizen.
De onderzoekers begonnen hun verkenning in de herfst van 2018 aan de Universiteit van Pennsylvania, toen Dr. Abdus-Saboor daar een faculteitslid was dat de neurowetenschap van pijn bestudeerde.
Dat is toen de toenmalige afgestudeerde student Leah Elias en vervolgens laboratoriumtechnicus William Foster (nu een afgestudeerde student van Columbia in het Neurobiology and Behaviour-programma en eerste auteur van de Cell – paper) een verrassende observatie maakten.
“We zagen dat door deze onderbelichte populatie van tactiele sensorische cellen in de rug van de muis te activeren, de dieren hun rug zouden laten zakken en deze houding van dorsiflexie zouden aannemen,” zei Dr. Elias. In de wereld van knaagdieren is zo’n houding een belangrijk kenmerk van seksuele ontvankelijkheid, die normaal gesproken de fysieke aandacht van een vrijermuis vereist.
“Het was heel vreemd. We wisten niet wat we ervan moesten denken,’ zei Dr. Elias, nu een postdoctoraal onderzoeker aan de Johns Hopkins University in Baltimore.
De kern van deze intrigerende aanwijzing was een rij muizen die het team genetisch had gemanipuleerd, zodat de aanraakgevoelige Mrgprb4-cellen van de dieren zouden vuren wanneer ze werden verlicht met blauw licht. Dit soort aanraakcellen was niet eerder gekoppeld aan specifiek sociaal gedrag, maar toen Dr. Elias en Foster deze cellen activeerden door blauw licht op de muizen te schijnen, kon het duo de dorsaalflexiereacties die ze zagen nauwelijks geloven.
High-speed videogegevens van het gedrag waren onmiskenbaar. En later zag het onderzoeksteam, geleid door de toenmalige afgestudeerde student Melanie Schaffler , dezelfde muizen vrijwillig naar dezelfde plek in de onderzoekskamer gaan waar de dieren eerder waren verlicht. Dat was een indicatie dat de dieren het vuren van Mrgprb4-zintuigcellen in hun rug als lonend ervoeren.
“Dit was het eerste gedocumenteerde voorbeeld dat een specifiek gedrag zou kunnen worden gegenereerd of ondersteund door deze Mrgprb4-neuronen,” zei Dr. Abdus-Saboor.
Hoewel de dorsaalflexie fascinerend was en wees op een mogelijke rol voor deze cellen bij het detecteren van seksuele aanraking, hadden de onderzoekers direct bewijs nodig dat ze aanraking bemiddelden tijdens natuurlijke sociale ontmoetingen.
Maar de pandemie kwam tussenbeide en vertraagde het tempo van het onderzoek. Het werd zo moeilijk om het onderzoek vooruit te helpen dat het team halverwege 2020 overwoog het project helemaal stop te zetten.
Foto van Carly Rae Hobbins
Op het 11e uur voerde Dr. Elias echter, in samenwerking met Isabella Succi , toen een technicus in het laboratorium van Penn (nu een afgestudeerde student aan Columbia in het Biological Sciences-programma), een cruciaal experiment uit. Met behulp van genetische technieken hebben ze de Mrgprb4-cellen geëlimineerd. Hierdoor konden de wetenschappers zien of de afwezigheid van deze cellen in contactcircuits de seksuele reactie van de muizen op tactiele stimulatie beïnvloedde.
“De seksuele ontvankelijkheid is gewoon gekelderd,” zei Dr. Elias. “We wisten toen zeker dat deze cellen belangrijk waren voor sociaal contact in natuurlijke ontmoetingen.”
Hoe helder dit resultaat ook was, de nieuwe gegevens leidden tot een overtuigende maar ontmoedigende onderzoeksvraag: hoe verbinden deze perifere cellen zich via het ruggenmerg met stroomafwaartse neurale circuits en vervolgens meer centraal in de hersenen?
Om deze vraag te beantwoorden, merkte dr. Abdus-Saboor op, waren technieken vereist buiten de stuurhut van het lab, die zich in het perifere zenuwstelsel bevond. Om dit te bereiken, drukte Dr. Elias zijn gretigheid uit voor het lab om vezelfotometrie te omarmen, een techniek die hen in staat zou stellen om beloningsneuronen in de hersenen te zien “oplichten” voor plezierige stimuli.
In de loop van de volgende maanden, en met cruciale hulp van Succi, kon Dr. Elias aantonen dat het activeren van Mrgprb4-cellen er inderdaad voor zorgde dat neuronen vuren in de nucleus accumbens, een van de bekende beloningscentra van de hersenen.
Maar een kritische vraag bleef: hoe kwam dit signaal van de huid naar de hersenen?
Terwijl het groeiende team dit veelzijdige onderzoek in 2020 op zich nam, rapporteerde een door Harvard geleide studie een veelzeggend stukje van de plezierige aanrakingspuzzel . In hun studies van bij aanraking betrokken ruggenmergcellen, aangeduid als GPR83-cellen, traceerde deze onderzoeksgroep neuron-naar-neuron-links in beide richtingen: centraal in de hersenstam en perifeer naar dezelfde klasse van Mrgprb4-cellen die het team van Dr. Abdus-Saboor gebruikte. had aangetoond belonende aanrakingsprikkels te detecteren en door te geven.
“Dat gaf ons het handvat dat deze GPR83-neuronen waarschijnlijk een kanaal zijn dat de huid helemaal tot aan de hersenen verbindt”, zei Dr. Abdus-Saboor.
Met aanvullende experimenten – in samenwerking met het Rutgers University-laboratorium van Victoria Abraira , PhD – slaagde het team erin om het huid-naar-hersencircuit van aanraking verder en gedetailleerder te volgen dan eerder was bereikt.
Een belangrijke bevinding is dat de hersenstamneuronen die het door Harvard geleide team bestudeerde, verband hielden met nog diepere locaties in de hersenen, het ventrale tegmentale gebied en de nucleus accumbens. Dat was een cruciaal verband om te observeren, omdat van beide hersengebieden al bekend was dat ze geassocieerd waren met de ervaring van beloning en plezier.
Dr. Abdus-Saboor wijst erop dat mensen sensorische huidcellen hebben, C-tactiele afferenten genaamd, die enige gelijkenis vertonen met de Mrgprb4-cellen in muizen. Mensen hebben ook ruggenmerg en hersenneuronen die overeenkomen met het aanraakcircuit dat het team van Dr. Abdus-Saboor en neurowetenschappers hebben ontdekt.
Deze overeenkomsten openen de weg naar potentiële biomedische toepassingen, zei Dr. Elias. Het zou bijvoorbeeld mogelijk kunnen worden om perifere gerichte technieken te ontwikkelen voor de behandeling van stress, angst of depressie, hetzij door middel van aanrakingstherapieën, hetzij door nieuwe geneesmiddelen die rechtstreeks op de huid worden aangebracht.
“Een belangrijk symptoom voor veel mensen met autisme is dat ze er niet van houden om aangeraakt te worden,” voegde Dr. Abdus-Saboor eraan toe. “Dit roept de vraag op of het pad dat we hebben geïdentificeerd kan worden gewijzigd, zodat mensen kunnen profiteren van aanraking die eerder lonend dan aversief zou moeten zijn.”
“De pandemie heeft ons er allemaal scherp van bewust gemaakt hoe verwoestend het gebrek aan sociaal en fysiek contact kan zijn”, zei Dr. Elias.
“Ik denk aan de mentale achteruitgang van ouderen in verpleeghuizen die geen typisch contact met bezoekers konden hebben. Ik denk na over hoe fysiek contact tussen ouders en hun pasgeborenen en jonge kinderen noodzakelijk is voor een goede cognitieve en sociale ontwikkeling. We begrijpen nog niet hoe dit soort aanrakingen hun voordelen overbrengen, of ze nu acuut plezierig zijn of het mentale welzijn op de lange termijn bevorderen. Daarom is dit werk zo essentieel.”
Financiering: Financieringsbronnen en ondersteuning zijn onder meer de University of Pennsylvania, Columbia University, Rutgers University, National Institutes of Health (inclusief NINDS), de Rita Allen Foundation, Pew Charitable Trust, Brain Research Foundation, Alfred P. Sloan Foundation en Whitehall Foundation .
Over dit sensorisch neurowetenschappelijk onderzoeksnieuws
Auteur: Ivan Amato Bron: Columbia University Contactpersoon: Ivan Amato – Columbia University Afbeelding: De afbeelding is toegeschreven aan Abdus-Saboor Lab/Zuckerman Institute
Deze website bevat info die mogelijks niet geschikt is voor kinderen. U bevestigt minstens 16 jaar te zijn. Deze website gebruikt cookies. U gaat daarmee akkoord.
